关于来氟米特的这四种适应证风湿科医生要知道

来氟米特(LEF)口服后迅速吸收,在胃肠黏膜及肝脏中迅速代谢为活性产物A77—1726(M1),该代谢物是LEF在体内的重要活性形式 ,多剂量给药(20mg/d,1次/天)连续30天,血药浓度接近稳态。M1主要分布于肝、肾、皮肤组织中,具有很高的蛋白结合率(>99%),M1在体内进一步代谢,半衰期长达15~18天,体内43%经尿液排泄,48%经胆汁通过粪便排出[1]。

LEF具有独特的免疫抑制作用。实验证实LEF对酪氨酸激酶(PTK)有较强的抑制作用,而PTK是T细胞活化信号转导;可下调内皮和单核细胞黏附分子的表达,从而减少单核细胞在炎症部位的聚集。抑制纯化和未分离的B淋巴细胞及免疫球蛋白的合成、氧化代谢和单核细胞功能的作用。增加静止外周血淋巴细胞的转化生长因子1蛋白的产生,抑制炎症前白细胞介素-2水平、细胞表面白细胞介素-2受体和转铁蛋白受体的表达,具有抗炎作用。

RA作为一种以关节滑膜组织慢性炎症病变为主的自身免疫性疾病,临床常以关节内软骨和骨质破坏及关节功能发生障碍为主要特征。由于RA常导致患者劳动力丧失,对生活质量产生了极大影响,临床研究发现,LEF对RA有较好疗效[2、3]。

在《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》中也明确指出,RA患者一经确诊,应尽早开始传统合成DMARDs治疗。推荐首选甲氨蝶呤单用(1A)。存在甲氨蝶呤禁忌时,考虑单用LEF或柳氮磺吡啶(1B)[4]。

研究显示,对有甲氨蝶呤禁忌者,LEF和柳氮磺吡啶单用的疗效和安全性与甲氨蝶呤相当国际上LEF的使用率位于甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹之后,为21%;但在我国的使用率仅次于甲氨蝶呤,为45.9%,在部分地区的使用率甚至超过甲氨蝶呤。这也说明了LEF算是临床RA治疗中的“明星”药物了。

SLE是种由于免疫复合物形成而导致多系统、多器官受损的自身免疫性疾病,可累及皮肤、浆膜、关节、肾及中枢神经系统等。糖皮质激素联合环磷酰胺是目前治疗SLE的主要药物,但仍有部分患者治疗效果不佳。

因此,对除环磷酰胺以外的其他免疫抑制剂治疗SLE的研究一直在不断进行。有研究对LEF与环磷酰胺治疗SLE进行了对照考察,得出LEF联合糖皮质激素治疗SLE的疗效与环磷酰胺相当,不良反应较少,适用于不能耐受环磷酰胺的SLE患者[5]。

在SLE中,以LN起病者约占5%~25%,5年内出现LN临床表现者占40%~75%,病程越长,LN发病率越高,根据肾组织病理检查资料,肾脏在光镜所见高达90%,而免疫荧光和电镜下检查则接近100%。早期诊断并系统治疗,可使恶化的肾功能逆转。

而LEF具有抑制二氢乳酸脱氢酶的活性,同时抑制酪氨酸磷酸化和抑制嘧啶核苷酸合成。从而抑制IL-2、TGF-α的产生,阻断活化淋巴细胞的增加,减少抗体生成的作用[6]。

而在今年的最新研究中,更是发现LEF在LN的维持治疗中,也丝毫不逊色常用于LN的硫唑嘌呤,推动LN诊疗指南的修订。戳这里→了解详细内容。

AS是一种慢性炎症性疾病,主要侵犯骶髂关节、脊柱旁软组织及外周关节,主要临床表现为受累部位的疼痛及关节肿胀,严重者可致脊柱畸形和关节强直,致残率高。在临床治疗方面,主要使用非甾体类抗炎药和改善病情抗风湿药 (DMARDs)。柳氮磺胺吡啶为AS治疗中最常用的DMARDs,有效率在45%左右,不良反应较多。

国内有研究发现,LEF可以显著降低中国AS患者的巴斯AS疾病活动指数(BASDAI)、外周关节压痛和肿胀关节数,并改善ASAS20反应,与柳氮磺胺吡啶的疗效相似,不良反应发生率较低(18.3% vs 31.7%)[7]。

而在国外的一个大型回顾性研究显示,LEF相关的不良事件低于甲氨蝶呤及其他DMARDs相关的不良事件[8]。

孕妇,LEF可能对胎儿造成伤害,如果妇女在服用这种药物时怀孕,停止服用LEF,告知患者对胎儿的潜在危害,并开始药物消除程序[(1)口服考来烯胺8 g,3次/d,共11d。(2)每12h口服50g活性炭粉(制成悬浮液),连续11 d];

此外,LEF也可能会带来免疫抑制、骨髓抑制和严重感染的风险。严重免疫缺陷、骨髓发育不良或严重、不受控制的感染患者不推荐使用LEF。如果发生严重感染,则考虑中断LEF治疗并启动加速药物消除程序。同时,不建议使用LEF时接种活疫苗,并做好血压监测。

LEF作为一种具有抗增殖活性的免疫抑制剂,不仅是临床治疗RA的首选治疗药物,而且在治疗SLE、LN等免疫性疾病上取得了较好的临床效果,但是由于其主要代谢产物M1的半衰期过长,因此长时间使用存在潜在发生不良反应的隐患。所以,能否通过药物剂型的改变,使之成为一个在临床使用更为安全、有效的药物,仍然值得大家的思考。

[5]磨红,赵志权,宁燕虹等.来氟米特与环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮的对比研究[J].广西医学,2010,32(6):668670.

[7]邱敏丽, 潘云峰, 方霖楷,等. 来氟米特在治疗伴外周关节炎的强直性脊柱炎中的作用分析[J]. 中国医学创新, 2013, 10(27):2.

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